Es el año 2552 y la humanidad ha conquistado el viaje a través del hiperespacio superando la Velocidad_de_la_luz y debido a la sobrepoblación mundial han debido crear colonias en otros planetas para vivir. Pero también están en guerra con una alianza religiosa de especies alienígenas llamada "El Pacto" que desea arrasar con la tierra y sus colonias por que ellos creen que la humanidad es una heregia a sus creencias.

Debido a la superioridad numérica y tecnológica de la secta, los humanos se ven forzados a desarrollar en los laboratorios gubernamentales de la UNCS(El Comando Espacial de la Naciones Unidas) en el planeta Reach un proyecto secreto llamado SPARTAN II en el cual una serie de hombres y mujeres son mejorados biológicamente para convertirlos en supersoldados capaces de terminar el conflicto. Pero Reach es atacado por el Covenant del cual solo una nave de la UNSC escapa, el Pillar Of Autumn capitaneado por el Almirante Jacob Keyes cargando al único Spartan superviviente de la batalla, Soldado numero 117, el Jefe Maestro.

Para evitar que el Covenant los siga hacia la Tierra el Pillar Of Autumn hace un salto ciego al hiperespacio llegando a los bordes de la galaxia, aunque con sus enemigos pisandoles los talones. El Jefe Maestro, una vez despertado de su crio-estasis por ordenes de Keyes escapa de el Pilar llevandose a la I.A. femenina de esta, Cortana para prevenir que el Covenant la capture y aprenda de los puntos debiles de la UNSC y de la localizacion de la tierra. Una vez insertada en la armadura cibernetica del Jefe, los dos escapan en una capsula salvavidas de la nave que esta siendo atacada por hordas del Covenant y aterrizan en un planetoide con forma de anillo llamado "Halo". En la superficie de Halo, el Jefe localiza y rescata a las fuerzas desperdigadas de soldados marines que también habian escapado de la Autumn y luego rescata al Almirante Keyes, preso por el Covenant en una de sus naves estacionada en Halo, la "Verdad y Reconciliacion".

Una vez libre, Keyes ordena a Cortana y al Jefe localizar la Sala de Control de Halo antes que el Covenant. Ellos lo logran mediante El Cartógrafo Silencioso, un mapa de todo el anillo. Pero Cortana, insertada en las redes de la Sala de Control descubre que los Covenant accidentalmente han liberado a una virulenta e infecciosa raza alienígena en el anillo llamada los Flood y lo manda a buscar a Keyes y un escuadrón de marines en un oscuro pantano al que habían ido en busca de un supuesto deposito de armas del Covenant, justamente el lugar donde reaparecieron los Flood.

Mediante la grabación del casco de uno de los marines el Jefe descubre que los Flood emboscaron a Keyes y su escuadron y que al parecer los infectaron convertiéndolos en agresivos mutantes para engrosar sus filas. El Jefe y un pequeño puñado de marines sobrevivientes luchan desesperadamente contra los Flood en las afueras del pantano para escapar en un Pelican, pero acercándose a una extraña estructura el Jefe es teletransportado por un monitor robótico llamado343 Guilty SparkFlorerunners lo crearon a él y al anillo antes de desaparecer misteriosamente al disparar el anillo usando un Indice para prevenir que los Flood escaparan hace milenios, y que ahoran deben hacer lo mismo, guiándolo a través de una biblioteca subterránea Forerunner para recuperar el Indice, y por supuesto con cientos de formas Flood en el camino. Pero el Jefe eventualmente encuentra el Indice y vuelve con Spark a la Sala de Control, cuando estaba a punto de activar Halo, Cortana le advierte que Halo no destruiría a los Flood, sino a su comida, (humanos, Covenant, etc.) en un radio de 3 galaxias haciendo morir de inanición al parasito. Esto vuelve al Jefe y a Spark en enemigos y ahora tenia que enfrentarse a sus guardianes robóticos, los Centinelas, a los Flood y a los Covenant.

Cortana concluye que la única manera de evitar la activación de Halo es destruir el anillo, llevándose consigo a los Flood y a una buena parte de la Armada Covenant y con una explosión nuclear seria suficiente, la idea de ella es activar la secuencia de detonación de la Pillar of Autumn, que se habia estrellado en Halo, pero necesitaba los implantes neuronales del Almirante Keyes que, una vez mas habia sido llevado a la Verdad y Reconciliación, ahora bajo ataque por los Flood, pero fue demasiado tarde para él y cuando fue encontrado por el Jefe y Cortana, habia sido mutado y transformado en una forma que actuaba como un cerebro Flood, luego se apropian de sus implantes y viajan en una banshee hacia la Autumn, donde esperaban que el plan saliera a pedir de boca, pero debido a ciertas acciones del monitor se ven obligados a destruir los reactores de fusion de la nave, iniciando una reacción en cadena y se ven forzados a evacuar en un jeep Warthog en menos de 6 minutos, recorriendo casi 3 kilómetros ocupados por fuerzas enemigas, ellos escapan en un Longsword Fighter alejándose de la atmósfera de Halo y contemplando su destrucción.

Después de los creditos se revela que 343 Guilty Spark logro huir del anillo, y la historia continua en Halo 2.

Halo 3 se centra en la guerra interestelar entre la humanidad del siglo 26 y una agrupación de razas alienígenas conocida como el Covenant, la cual, después de una larga guerra de décadas, ha comenzado una invasión a la Tierra. El jugador asume el papel del Jefe maestro (Master Chief), un supersoldado genéticamente mejorado, que participa en la defensa de la Tierra.

Tomando lugar brevemente después de la serie de historietas Halo:Uprising, Halo 3 comienza con el Jefe Maestro cayendo a la atmósfera terrestre e impactando en una jungla africana, donde es recogido por el Inquisidor y el Sargento Johnson. El Jefe Maestro y compañía se abren paso hacia una base del UNCS, donde Miranda Keyes y Lord Hood planean un ataque aéreo hacia las naves del Profeta de la verdad, que se han estacionado sobre un misterioso artefacto Forerunner, el "Arca". Cuando el Jefe destruye todas las fuerzas antiaéreas del Covenant en la ciudad de Voi, Hood comienza su ataque, sin embargo Verdad activa el artefacto antes de lo esperado, que se revela como un portal por el que el y sus seguidores pasan. Luego, una nave Covenant en control de los Flood  llega a la Tierra y se estrella en Voi, infectándola. desenterrado de las arenas de las ruinas de la ciudad de Nueva Bombasa

Las fuerzas Elites también arriban y detienen la amenaza parasita disparando hacia las zonas consumidas, pero al costo de perder la ciudad. En la nave nodriza Elite, la "Sombra de Intención", ahora capitaneada por Rtas Vadum, el Jefe y el resto ven un mensaje dejado por Cortana a bordo de la nave infectada, quien dice que a través del portal hay una solución para los Flood. El Jefe y los demás deciden pasar por el, a excepción de Hood, quien decide quedarse en la Tierra para proteger lo que queda. Uniéndoseles en su viaje es 343 Guilty Spark, quien al igual que los Elites ha conformado una alianza con los Humanos.

Al traspasar el portal el Jefe maestro y compañía descubren la verdadera Arca, una instalación masiva al borde de la Vía Láctea. Al llegar a ella, el Jefe y Guilty Spark localizan el mapa Cartógrafo de la Instalación que les da la localización exacta de Verdad. Al desactivar la última barrera energética defensiva del Centro de Control del Arca, Suma caridad, la formal ciudadela Coveant ahora tomada por los Flood llega a la Instalación y se estrella en esta, y los Flood proceden a invadirla. El Jefe y el Inquisidor se ven forzados a unirse temporalmente con Gravemind, el líder Flood, para detener a Verdad de activar la serie de anillos de Halo y comenzar lo que el llama el Gran Viajeque según el llevara a todos los del Covenant hacia la salvación y la inmortalidad. Verdad captura a Johnson, ya que solo los humanos pueden manipular tecnologíaForerunner. Keyes trata de salvarlo, pero es asesinada por el Profeta. Una vez que las fuerzas protectoras de Verdad han sido diezmadas, el Jefe detiene el disparo de los anillos y el Inquisidor mata a Verdad. Con la activación de los anillos parada, Gravemind traiciona al duo y Johnson escapa. El Jefe descubre un nuevo anillo Halo siendo construido en el Arca, un reemplazo para el que el destruyo en el primer juego. El Jefe decide encenderlo para acabar con los Flood de una vez por todas pero primero va a las ruinas de suma caridadpara rescatar a Cortana, quien ha conservado el Índice de activación de Alpha Halo. En su escape el Jefe destruye el reactor de Suma Caridad, haciéndola explotar y aparentemente matando a Gravemind en el progreso.

Al llegar a Halo Cortana descubre que Gravemind sobrevivió y que esta reconstruyéndose en el anillo. En la Sala de Control del anillo Johnson es asesinado por Spark cuando este descubre su plan de encenderlo, ya que una activación prematura destruiría el anillo y dañaría el Arca. Spark es subsecuentemente destruido por el Jefe y este enciende Halo. El Jefe, Cortana y el Inquisidor huyen hacia una fragata del UNCS, la "Forward Unto Dawn" a medida que Halo se cae a pedazos. Sin embargo, solo la mitad superior de esta, cargando al Inquisidor pasa por el portal, que colapsa.

De vuelta en la Tierra un homenaje hacia los caídos en la guerra es dirigido por Lord Hood y el Inquisidor y los Elites sobrevivientes regresan a su planeta natal. Después de los créditos se muestra al jefe maestro y Cortana, vivos y varados en la galaxia en la mitad inferior de la Dawn. Cortana envía una señal de auxilio, aunque sabe que podría tardar años en ser recibida, y el Jefe entra en una cámara criogénica para spartans, no sin antes decirle a cortana "Despiertame, cuando me necesites". Si se completa la campaña en nivel legendario en una ecena extra aparesera master chief en un planeta desconocido.